生物技术中心牛国清团队在天然产物来源的除草剂高产方面取得新进展

单位：生物技术中心  撰稿人：阎星颖    审核：张永军

近日，生物技术中心牛国清研究员团队运用组合代谢工程策略实现了天然除草剂莎斯托明产量的大幅提升，为其工业化生产和应用奠定了基础，相关成果以“Stepwise increase of thaxtomins production in Streptomyces albidoflavus J1074 through combinatorial metabolic engineering”为题发表于代谢工程领域权威期刊《代谢工程》（Metabolic Engineering）。本工作主要由李志磊、黄鹏举和王美燕合作完成，王霞、王琳琪和孔德坤参与了部分工作，牛国清研究员为通讯作者。药学院邹祥教授和张瑞芝老师，分别在发酵罐发酵和质谱分析方面提供了帮助。

有机化学除草剂的发现和大规模应用，是20世纪农业绿色革命最重要的标志之一，为保障全球粮食安全作出了巨大贡献。但是，杂草抗药性的问题日益凸现，严重威胁全球农业生产。据最新统计，全球已发现 244 种（142 种双子叶，102 种单子叶）杂草对靶标22类作用位点的156种化学除草剂产生了抗药性。因此，迫切需要发现和开发具有新型作用机制的除草剂，以应对这一世界性难题。莎斯托明是一类由疮痂链霉菌（马铃薯疮痂病致病菌）及少数其他病原链霉菌产生的植物毒素，该毒素属于二酮哌嗪类化合物，是植物纤维合成酶的抑制剂，可在纳摩尔水平抑制常见双子叶和单子叶杂草的生长。目前，该除草剂已获得美国环境保护署（EPA）的上市批准，并成功应用于水稻田和草坪杂草的控制。但是，由于原始产生菌中莎斯托明的产量太低，严重制约了其应用推广。因此，亟需构建高产工程菌株，推进其工业化生产和在农业生产中的应用。

本文运用组合代谢工程策略，综合应用异源表达、抑制子敲除、激活子高表达以及发酵培养条件优化等方法，实现了莎斯托明产量的逐步提高，并最终获得了迄今为止产量最高的工程菌株。在摇瓶水平，莎斯托明的产量达到了728 mg/L，比改造前的菌株产量提高约36倍；在小型发酵罐水平，莎斯托明的产量达到1973 mg/L，极大地加速了莎斯托明工业生产的步伐。本研究所采用的组合代谢工程策略，易于操作效果良好，可作为一个范例应用于其他重要活性天然产物的产量提高。

本研究得到国家重点研发计划“合成生物学”重点专项、国家自然科学基金面上项目、重庆市“科技创新领军人才支持计划”和西南大学“聚贤工程”启动项目的资助。西南大学生物技术中心为该论文第一完成单位，植物资源保护与种质创新重庆市重点实验室和南方山地作物逆境生物学国家级培育基地分别为第二和第三署名单位。

牛国清研究员课题组长期致力于“微生物天然产物生物合成与合成生物学”研究，主要通过微生物学、分子生物学和天然产物化学等学科交叉，开展微生物天然产物发现、生物合成与精确调控和代谢工程改造等方面的研究。自2017年到校工作以来，已在Trends in Biochemical Sciences、Trends in Biotechnology、Critical Reviews in Biotechnology、 ACS Synthetic Biology、Science China Life Sciences等国内外SCI收录刊物发表论文10余篇。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1096717621001592